Один из них – это лекарственное средство, оказывающее терапевтический эффект (т.е. активный фармацевтический ингредиент, АФИ), а другой – вещества, не обладающие физиологической активностью. Их основные функции включают наполнение, связывание, дезинтеграцию и смазывание; иногда они также играют роль красителей, маскировщиков вкуса и улучшают внешний вид. В фармацевтике эти вещества обычно называют вспомогательными веществами/адъювантами. В зависимости от их различных функций вспомогательные вещества часто делят на четыре основные категории.
Основная функция разбавителей (также называемых наполнителями) — дополнять таблетки по весу или объёму, тем самым облегчая таблетирование. В качестве наполнителей обычно используют крахмалы, сахара, целлюлозу и неорганические соли. Диаметр таблеток, определяемый такими факторами, как технология таблетирования и фармацевтическое оборудование, обычно составляет не менее 6 мм, а масса большинства таблеток превышает 100 мг. Если содержание активного вещества в таблетке составляет всего несколько миллиграммов или десятков миллиграммов, изготовление таблеток невозможно без добавления соответствующего количества разбавителей. Таким образом, разбавители играют важную роль в увеличении объёма и облегчении процесса таблетирования.
Кукурузный крахмал — наиболее распространённый тип. Он обладает очень стабильными свойствами, не вступает в реакцию с большинством лекарственных средств, относительно недорогой, имеет низкую гигроскопичность, приятный внешний вид и цвет. В реальном производстве его часто используют в сочетании с сахарной пудрой и декстрином, которые обладают хорошей прессуемостью. Это связано с тем, что крахмал плохо прессуется; при использовании без крахмала прессованные таблетки будут слишком рыхлыми.
Сахарная пудра – это белый порошок, получаемый путём измельчения кристаллической сахарозы и её сушки при низкой температуре. Её преимущество – высокая адгезионная способность, которая может повысить твёрдость таблеток и сделать их поверхность гладкой и эстетичной. Её недостаток – высокая гигроскопичность: при длительном хранении таблетки становятся слишком твёрдыми, что затрудняет их распад или растворение. За исключением таблеток для защечного применения и растворимых таблеток, сахарная пудра обычно не используется отдельно, а часто в сочетании с декстрином и крахмалом.
Декстрин — это общее название промежуточных продуктов гидролиза крахмала с химической формулой (C₆H₁₀O₅)ₙ•XH₂O. Его водорастворимость составляет около 80%: он медленно растворяется в холодной воде, лучше растворяется в горячей воде и нерастворим в этаноле. Его обычно называют «высоковязким декстрином» (высоковязкий декстрин) из-за его высокой адгезии. Неправильное использование может привести к появлению оспин, водяных пятен на поверхности таблетки или медленному распаду/растворению таблетки. Аналогичным образом, если таблетка недостаточно измельчена и экстрагирована во время определения содержания, это повлияет на точность и воспроизводимость результатов определения. Поэтому декстрин редко используется в больших количествах отдельно в качестве наполнителя и часто применяется в сочетании с сахарной пудрой и крахмалом.
Лактоза – отличный наполнитель для таблеток, получаемый из молочной сыворотки. Она широко используется за рубежом, но реже в Китае из-за относительно высокой цены. Наиболее распространённым типом лактозы является кристаллическая лактоза, содержащая одну молекулу воды (α-гидратированная лактоза), которая негигроскопична, хорошо прессуется, обладает стабильными свойствами и не вступает в реакцию с большинством лекарственных средств; таблетки, спрессованные с её использованием, получаются гладкими и эстетичными. Лактоза, полученная методом распылительной сушки, – это аморфная лактоза, обладающая хорошей текучестью и прессуемостью, которая может использоваться для прямого прессования порошков.
Также известный как прежелатинизированный крахмал, это новый тип фармацевтического вспомогательного вещества, включенный в фармакопеи Великобритании, США, Японии и Китая. Он был успешно разработан в Китае в 1988 году и в настоящее время широко представлен на рынке. Отечественный прессуемый крахмал представляет собой частично прежелатинизированный продукт (полностью прежелатинизированный крахмал также называют α-крахмалом), эквивалентный крахмалу RX1500 производства зарубежной компании Colorcon. Этот продукт является многофункциональным вспомогательным веществом: он может использоваться в качестве наполнителя с хорошей текучестью, прессуемостью, самосмазываемостью и сухой адгезией, а также обладает хорошим дезинтегрирующим эффектом. При использовании для прямого прессования порошка количество стеарата магния не должно превышать 0,5% во избежание размягчающего эффекта.
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) – это кристаллическая целлюлоза с низкой степенью полимеризации, получаемая путём частичного гидролиза целлюлозы. Она обладает хорошей прессуемостью и высокой связующей силой; таблетки, спрессованные с её использованием, обладают высокой твёрдостью, что позволяет использовать её в качестве «сухого связующего» для прямого прессования порошков. Торговое название зарубежного продукта – Avicel, и он имеет несколько спецификаций, основанных на различных размерах частиц. Отечественная микрокристаллическая целлюлоза широко используется в Китае, но её качество требует дальнейшего улучшения, а ассортимент – обогащения. Кроме того, таблетки, содержащие 20% микрокристаллической целлюлозы, обладают хорошей распадаемостью.
В основном они относятся к неорганическим солям кальция, таким как сульфат кальция, гидрофосфат кальция и фармацевтический карбонат кальция (полученный методом осаждения, также называемый осажденным карбонатом кальция). Среди них наиболее часто используется сульфат кальция: он обладает стабильными свойствами, не имеет запаха и вкуса, малорастворим в воде, совместим со многими лекарственными средствами, а таблетки, изготовленные с его использованием, имеют гладкую поверхность, хорошую твердость и распадаемость, а также не адсорбируют лекарственные средства. Дигидрат сульфата кальция часто используется в качестве вспомогательных веществ для таблеток. Однако следует отметить, что сульфат кальция препятствует абсорбции некоторых активных фармацевтических ингредиентов (например, тетрациклиновых препаратов) и не должен использоваться в таких случаях.
Маннит выпускается в форме гранул или порошка. При растворении во рту он поглощает тепло, создавая ощущение прохлады, а также обладает сладковатым вкусом без ощущения песка во рту. Поэтому он больше подходит для приготовления жевательных таблеток. Однако его цена несколько выше, поэтому его часто используют в сочетании с сахарозой.
Некоторые лекарственные порошки обладают собственной адгезией — для придания им адгезии достаточно добавить лишь соответствующее количество жидкости, и эта добавленная жидкость называется увлажняющим агентом. Некоторые лекарственные порошки не обладают адгезией или обладают низкой адгезией, поэтому для их связывания необходимо добавлять вязкие вещества, например, крахмальный клейстер, и эти вязкие вещества называются адгезивами. Поскольку их основная функция заключается в связывании лекарственных порошков, вышеупомянутые увлажняющие агенты и адгезивы также могут быть объединены под общим названием адгезивы.
Дистиллированная вода — это один из видов увлажняющего агента. Поскольку материалы часто быстро впитывают воду, во время нанесения может наблюдаться неравномерное увлажнение. Для устранения этого недостатка лучше использовать низкоконцентрированный крахмальный клейстер или этанол.
Этанол также является одним из видов увлажняющего агента. Его можно использовать для препаратов, легко разлагаемых водой, а также для препаратов, становящихся слишком вязкими при контакте с водой. С увеличением концентрации этанола адгезивные свойства, возникающие после увлажнения, снижаются. Поэтому концентрация этанола зависит от свойств сырья и вспомогательных веществ и обычно составляет от 30% до 70%. Этанол часто используется в качестве увлажняющего агента для таблеток с экстрактами китайской медицины, однако следует соблюдать высокую скорость процесса, чтобы избежать улетучивания этанола, которое может привести к образованию высоковязких комков.
Крахмальный клейстер является наиболее часто используемым клеем для таблеток, его концентрация обычно составляет 8–15%, а 10%-ный – наиболее распространен. Если материал плохо сжимается, концентрацию крахмального клейстера можно увеличить до 20%; напротив, концентрацию можно уменьшить (например, 5%-ный крахмальный клейстер используется в качестве клея для таблеток с гидроксидом алюминия). Существует два основных метода приготовления крахмального клейстера: кипячение и промывка, оба из которых используют свойство крахмала желатинизироваться. Желатинизация – это явление, при котором крахмал образует однородную пасту при нагревании (температура полной желатинизации кукурузного крахмала составляет 77 °C). После желатинизации вязкость крахмала резко возрастает, поэтому его можно использовать в качестве клея для таблеток. В частности, «промывка» означает суспендирование крахмала в небольшом количестве (в 1–1,5 раза больше) воды, затем промывку определенным количеством кипящей воды в соответствии с необходимой концентрацией и постоянное перемешивание для достижения желатинизации. «Кипячение» означает суспендирование крахмала в полном объёме воды, нагревание в ёмкости с рубашкой при постоянном перемешивании (следует избегать нагревания на открытом огне во избежание коксования) до клейстеризации. Поскольку крахмал недорогой, легкодоступный и обладает хорошей адгезией, крахмальный клейстер чаще всего используется в качестве клея, когда он может быть использован для грануляции и таблетирования.
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (КМЦ-Na) – это карбоксиметиловый эфир целлюлозы. Он нерастворим в органических растворителях, таких как этанол и хлороформ. При растворении в воде сначала набухает поверхность частиц, а затем вода медленно проникает внутрь, образуя прозрачный раствор, но этот процесс занимает много времени. После первоначального набухания рекомендуется нагреть его до 60–70 °C, что значительно ускоряет растворение. Концентрация, используемая в качестве адгезива, обычно составляет 1–2%. Он обладает высокой адгезионной способностью и часто используется для препаратов с низкой прессуемостью, однако следует учитывать, не приводит ли он к чрезмерной твёрдости таблеток или к их чрезмерному распаду.
Гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) – это гидроксипропиловый эфир целлюлозы, содержащий 53,4–77,5% гидроксипропилцеллюлозы (низкозамещенный продукт с содержанием гидроксипропилцеллюлозы 7–19% называется низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозой, т.е. L-ГПЦ, см. раздел «Дезинтегранты»). Это белый порошок, легко растворимый в холодной воде и гелеобразующий или набухающий при нагревании до 50°C; растворим в метаноле, этаноле, изопропаноле и пропиленгликоле. Этот продукт может использоваться в качестве клея для влажной грануляции, а также для прямого прессования порошков.
Метилцеллюлоза (МЦ) и этилцеллюлоза (ЭЦ) представляют собой метиловые или этиловые эфиры целлюлозы, содержащие 26,0–33,0% метокси или 44,0–51,0% этокси соответственно. Среди них метилцеллюлоза обладает хорошей растворимостью в воде и может образовывать вязкий коллоидный раствор для использования в качестве адгезива, но следует отметить, что этот продукт выпадает в осадок, когда концентрация сахарозы или электролитов достигает определенного уровня. Этилцеллюлоза нерастворима в воде, но хорошо растворима в органических растворителях, таких как этанол, и обеспечивает адгезию различной силы в зависимости от концентрации. Ее этанольный раствор может быть использован в качестве адгезива для водочувствительных лекарств, но следует отметить, что этот продукт обладает сильной адгезией и нерастворим в желудочно-кишечных жидкостях, что может замедлить распад таблетки и высвобождение лекарства.
В настоящее время это свойство этилцеллюлозы часто используется в препаратах с пролонгированным и контролируемым высвобождением (матричного или мембранно-контролируемого типа).
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) — один из наиболее распространённых материалов для плёночных покрытий. Поскольку она растворяется в холодной воде с образованием вязкого раствора, её 2–5% раствор также часто используется в качестве адгезива. При приготовлении водного раствора ГПМЦ рекомендуется сначала добавить ГПМЦ к 1/5–1/3 общего объёма горячей воды (80–90 °C) для полного диспергирования и гидратации, а затем добавить холодную воду до общего объёма при охлаждении и постоянном перемешивании. Этот продукт нерастворим в этаноле, эфире и хлороформе, но растворим в 10–80% растворе этанола или смеси метанола и дихлорметана.
- 5%–20% раствор желатина
- 50%–70% раствор сахарозы
- 3–5% водный или спиртовой раствор поливинилпирролидона (ПВП)
Их можно использовать для лекарств с очень плохой сжимаемостью, но следует отметить, что эти клеи обладают высокой вязкостью, поэтому таблетки, изготовленные с их помощью, относительно твердые; даже небольшой избыток приведет к тому, что таблетки начнут распадаться сверх установленного предела.
Дезинтегранты – это вещества, которые вызывают быстрое разрушение таблеток на мелкие частицы в желудочно-кишечном соке. За исключением таблеток с пролонгированным/контролируемым высвобождением и некоторых таблеток специального назначения, дезинтегранты следует добавлять в таблетки общего назначения. Благодаря своей высокой водопоглощающей способности и способности к набуханию, они могут нарушить связывание таблеток, приводя к распаду таблетки (целого листа) на множество мелких частиц и, таким образом, к распаду таблетки – это очень полезно для растворения и абсорбции активного вещества в таблетке.
Сухой крахмал – наиболее классический дезинтегрант с содержанием воды менее 8%. Он обладает высокой водопоглощающей способностью и определённой набухаемостью, поэтому больше подходит для таблеток водонерастворимых или малорастворимых лекарственных средств. Однако он оказывает слабое дезинтегрирующее действие на таблетки растворимых лекарственных средств. Это связано с тем, что растворимые лекарственные средства растворяются в воде с образованием градиента концентрации, что затрудняет проникновение воды извне таблетки внутрь таблетки через слой раствора, что препятствует водопоглощению и набуханию крахмала внутри таблетки. В производстве для достижения желаемого дезинтегрирующего эффекта обычно используются «метод внешнего добавления», «метод внутреннего добавления» или «метод комбинированного внутреннего и внешнего добавления». «Метод внешнего добавления» подразумевает сушку крахмала при температуре 100–105 °C в течение 1 часа и его добавление к сухим гранулам перед таблетированием – таким образом, дезинтеграция таблеток происходит между гранулами. «Метод внутреннего добавления» подразумевает добавление определённого количества крахмала в процессе грануляции – таким образом, дезинтеграция таблеток происходит внутри гранул. Очевидно, что «метод внутреннего и внешнего комбинирования» (добавление части крахмала внутрь, а части – наружу) позволяет обеспечить дезинтеграцию таблетки как внутри, так и между гранулами, что обеспечивает хороший дезинтегрирующий эффект. Обычно доля дезинтегранта, добавляемого снаружи, составляет 25–50% от общего количества дезинтегранта, а доля дезинтегранта, добавляемого изнутри, – 75–50% от общего количества (общее количество дезинтегранта обычно составляет 5–20% от веса таблетки).
Карбоксиметилкрахмал натрия (CMS-Na) – белый аморфный порошок, обладающий высокой водопоглощающей и набухающей способностью: после впитывания воды он может увеличиваться в объёме до 300 раз (иногда может проявляться лёгкая липкость). Он является отличным разрыхлителем при относительно низкой цене, его дозировка обычно составляет 1–6% (торговое название зарубежных препаратов – «Primojel»).
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC) – дезинтегрант, широко используемый в Китае в последние годы. Благодаря большой площади поверхности и пористости, она обладает хорошей скоростью и водопоглощающей способностью: степень набухания при водопоглощении составляет 500–700% (при содержании заместителей 10–15%), а после дезинтеграции образуются относительно мелкие частицы, что благоприятно влияет на растворение лекарственных препаратов. Обычная дозировка составляет 2–5%.
Сшитый поливинилпирролидон (также называемый сшитым ПВП) — белый сыпучий порошок. Он нерастворим в воде, органических растворителях и концентрированных растворах кислот/щелочей, но быстро набухает в воде, не образуя высоковязкого геля, благодаря чему обладает отличной распадаемостью. Он включён в фармакопеи Великобритании, США и других стран, и на его основе успешно разработаны отечественные препараты.
Кроскармеллоза натрия (CCNa) – это сшитый карбоксиметиловый эфир целлюлозы (около 70% карбоксильных групп находятся в форме натриевой соли). Благодаря наличию сшивающих связей она нерастворима в воде, но может поглощать воду в количестве, в несколько раз превышающем её собственный вес, и набухать, что обеспечивает хороший дезинтегрирующий эффект. При использовании в сочетании с карбоксиметилкрахмалом натрия дезинтегрирующий эффект усиливается, но при использовании в сочетании с сухим крахмалом дезинтегрирующий эффект снижается.
В фармацевтике смазочные вещества — это широкое понятие, включающее в себя скользящие вещества, антиадгезионные вещества и смазочные вещества (узкого смысла): ① Скользящие вещества — это вещества, которые уменьшают трение между частицами для улучшения текучести порошка; ② Антиадгезионные вещества — это вещества, которые предотвращают прилипание сырья и вспомогательных веществ к поверхности пуансонов; ③ Смазочные вещества (узкого смысла) — это вещества, которые уменьшают трение между таблетками и стенкой отверстия матрицы — это и есть смазка в истинном смысле. Следовательно, идеальная смазка должна обладать тремя вышеуказанными функциями (скольжение, антиадгезия и смазывание). Однако среди существующих смазочных веществ идеальной смазки нет — они часто хорошо выполняют одну или две функции, но относительно плохо — другие. Согласно общепринятому методу классификации, любое вспомогательное вещество с одной из вышеперечисленных функций обычно называют смазкой.
Стеарат магния — гидрофобный лубрикант. Он легко смешивается с гранулами, и поверхность таблеток после таблетирования остаётся гладкой и эстетичной. Это наиболее распространённый лубрикант. Его дозировка обычно составляет 0,1–1%. При слишком большой дозировке его гидрофобность может привести к замедленному распаду (растворению) таблетки. Кроме того, этот продукт не подходит для таблеток, содержащих ацетилсалициловую кислоту, некоторые антибиотики и большинство солей органических оснований.
Коллоидный диоксид кремния (аэросил) является отличным
