Был проведен ряд исследований сухой грануляции с использованием MgSt в качестве смазочного материала (He et al., 2007; Miguélez-Morań et al., 2008; von Eggelkraut-Gottanka et al., 2002). von Egg von Eggelkraut-Gottanka et al. (2002) использовали сухой гранулятор для управления зазором между валками и давлением для прессования двух партий различных сухих экстрактов традиционной китайской медицины и применили множественный линейный пошаговый регрессионный анализ для исследования влияния параметров процесса и дозировки стеарата магния. Было сообщено, что время распадаемости таблеток увеличивалось с увеличением концентрации MgSt из-за повышенной гидрофобности. Они также предположили, что связывание MgSt с частицами (внутри таблеток) минимизировало увеличение времени распадаемости, сохраняя при этом его функцию смазочного материала.
Он и соавторы (2007) провели сухую грануляцию МКЦ (Avicel PH 102, 44–75 мкм), содержащей 0,5% (вес/вес) MgSt. Механизм потери повторяемой обрабатываемости прокатанных порошков, особенно после добавления MgSt, был оценен с помощью анализа Хеккеля, измерения прочности таблеток на разрыв и динамического индентирования. Они пришли к выводу, что в ходе процесса происходит упрочнение, а избыточное смазывание из-за присутствия MgSt, по-видимому, является основной причиной снижения механической прочности таблеток. Мигелес-Морань и соавторы (2008) изучили сухую грануляцию МКЦ (Avicel PH 102) при трех условиях: (1) без смазки; (2) смазанные поверхности роликов; (3) насыпные смазанные порошки. Результаты показали, что при внутренней смазке порошков MgSt подача была наиболее равномерной, полученные хлопья имели наиболее равномерную плотность, а максимальное снижение давления наблюдалось при прессовании. Их работа наглядно продемонстрировала влияние MgSt на сухую грануляцию МКЦ.
Несмотря на существующие исследования, взаимосвязь между эффективностью уплотнения и последующими процессами, такими как калибровка и таблетирование, а также механизмом смазки, до сих пор не установлена. В частности, влияние смазочных веществ на поведение при калибровке, а также свойства гранул и таблеток изучено недостаточно. Именно на этом фокусируются текущие исследования, в которых в качестве исходных порошков выбраны МКЦ и ДЦПД. Оба являются широко используемыми фармацевтическими вспомогательными веществами, но обладают уникальными размерами частиц, морфологией поверхности и чувствительностью к смазке MgSt. Сообщалось, что ДЦПД, смазанный MgSt, очень нечувствителен к условиям смешивания (Vromans et al., 1988), что существенно отличается от МКЦ (Zuurman et al., 1999).
MgSt представляет собой белый хлопьевидный порошок без запаха (см. рисунок 1). ДЦПД марки Calipharm Grade D (Rhodia, Франция) представляет собой рыхлый кристаллический порошок со сланцевидными частицами (см. рисунок 2а). МКЦ (марка Avicel PH 102, FMC Biopolymer, США) (см. рисунок 2б) представляет собой кристаллический порошок (степень кристалличности > 78%) с игольчатыми частицами, демонстрирующий большую пластическую деформацию по сравнению с относительно хрупким ДЦПД. Истинные плотности МКЦ и ДЦПД, измеренные с помощью гелиевого пикнометра (AccuPyc II 1340, Micromeritics, США), составили 1569 кг/м³ и 2582 кг/м³ соответственно. С помощью анализатора размера частиц (модель Helos, SympaTec, Германия) средние размеры частиц двух материалов составили 96,3 мкм и 8,1 мкм соответственно.
Рис. 1. Сканирующая электронная микрофотография стеарата магния.
Рис. 2. Сканирующие электронные микрофотографии порошков DCPD и MCC с MgSt и без него. (a) DCPD без смазки; (b) MCC без смазки; (c) DCPD со смазкой в объеме (0,75% масс./масс. MgSt); (d) MCC со смазкой в объеме (0,75% масс./масс. MgSt); (e) DCPD со смазкой в объеме после испытаний в ячейке кольцевого сдвига; (f) MCC со смазкой после испытаний в ячейке кольцевого сдвига.
Различные дозировки MgSt (0,15–1,5% масс./масс.) смешивались с этими двумя порошками с помощью двухконусного смесителя. Предварительные исследования (не описанные здесь) показали, что фрикционные и текучие свойства порошков не изменялись при времени смешивания более 5 минут; поэтому время смешивания для всех испытаний в данном отчёте было установлено равным 5 минутам. Морфология поверхности порошков, смазанных 0,75% масс./масс. MgSt, представлена на рисунках 2c и 2d.
Для измерения эффективных углов внутреннего трения исходных порошков и гранулятов в диапазоне нормальных напряжений 4–10 кПа использовался испытательный прибор с кольцевой сдвиговой ячейкой RST-XS (Dietmar Schulze, Германия). Этот же прибор использовался для измерения углов трения о стенки относительно гладкой пластины из нержавеющей стали (шероховатость поверхности Ra ~0,3 мкм) в диапазоне нормальных напряжений 1,1–20 кПа. Морфологию порошков до и после измерения трения о стенки получали с помощью сканирующего электронного микроскопа (6060, JEOL, Япония), как показано на рисунках 2e и 2f.
Для прессования порошков использовался экспериментальный сухой гранулятор, разработанный в Бирмингемском университете (Bindhumadhavan et al., 2005; Miguélez-Morań et al., 2008; Patel et al., 2010). Он состоит из двух валков из нержавеющей стали радиусом 100 мм и шириной 46 мм, с гравитационной подачей. Один из способов подачи заключается в ручном заполнении начального фиксированного объёма порошка в бункер прямоугольного сечения с последующим аккуратным выравниванием излишков порошка.
В текущем исследовании минимальный зазор между роликами (S) и скорость вращения роликов (u) были зафиксированы на уровне 1,0 мм и 1 об/мин соответственно. Угол θ измерялся при минимальном зазоре между роликами, а соответствующее радиальное давление роликов (p) – пьезоэлектрическим датчиком давления (PCB 105C33, Techni-Measure, Studley, Великобритания). Этот датчик был установлен в центре одного из роликов для получения данных о распределении давления между роликами с целью изучения влияния объемной смазки и смазки стенок. В случае смазки стенок поверхности металлических роликов смазывались суспензиями MgSt в этаноле с концентрацией 0,25% и 1% соответственно.
Размеры чешуек (например, длина, толщина и ширина) измеряли с помощью цифрового штангенциркуля (Mitutoyo, Хэмпшир, Великобритания) для расчета их объема и, следовательно, насыпной плотности. Энергию разрушения чешуек измеряли на универсальной механической испытательной машине (Instron, Хай-Уиком, Великобритания) в конфигурации трехточечного изгиба. Данные о силе-смещении интегрировали для определения общей работы разрушения. Энергию разрушения рассчитывали как отношение работы к площади поверхности разрушения.
Хлопья разрезали на сегменты определённого размера (примерно 22×22 мм), чтобы снизить влияние различий в форме и размере. Использовалось вибрационное сортировочное сито (рис. 3, Coeply, AR 401) с размером ячеек 630 мкм, скорость сортировки составляла 200 об/мин. Для измерения скорости прохождения гранул во времени использовались компьютерные весы.
Гранулы определённого размера прессовали в таблетки с использованием универсальной испытательной машины (Z030, Zwick Roell, Германия) с матрицей из нержавеющей стали с внутренним диаметром отверстия 13,0 мм (Specac, Великобритания). Скорость таблетирования составляла 0,5 мм/с, что сопоставимо с эффективной одноосной составляющей (т. е. горизонтальной скоростью) сухого гранулятора. Количество гранул порошка МКЦ и ДЦПД, загруженных в матрицу, составляло 0,8 г и 1,1 г соответственно. Соответственно, начальная высота порошка МКЦ и ДЦПД при усилии предварительного уплотнения 5 Н составляла 15,05 мм и 9,43 мм соответственно. Затем применяли сжатие одноосной деформации с коэффициентами 0,66 и 0,53 для получения таблеток с одинаковой толщиной (например, 5 мм). Коэффициенты сжатия определяли из соотношений напряжение-деформация при одноосном сжатии с использованием того же метода многомерной подгонки, предложенного Пателем и др. (2010).
Были рассмотрены три варианта одноосного сжатия исходных порошков: (1) без смазки; (2) со смазкой порошком; (3) со смазкой внутренней стенки матрицы. После выталкивания таблеток измерялись их размеры (например, диаметр и толщина) и масса для расчета насыпной плотности. Затем с помощью универсального испытательного прибора проводились испытания таблеток на радиальное сжатие для определения их прочности на разрыв.
На рисунке 4 показано касательное напряжение на стенке в зависимости от нормального напряжения для порошков, смешанных с различными дозировками MgSt, где градиент равен коэффициенту трения. В случае несмазанных порошков градиенты для DCPD и MCC составляли ~0,5 и ~0,9 соответственно; когда 0,75% (мас./мас.) MgSt использовали для объемной смазки, градиент для DCPD уменьшался до ~0,1, в то время как градиент для MCC оставался неизменным. Влияние дозировки смазки на трение на стенке исследовалось с точки зрения угла трения на стенке (Фw) и соответствующего эффективного угла трения (Фe), как показано на рисунке 5. Фe несмазанного DCPD был лишь немного выше, чем у MCC и не уменьшался с увеличением дозировки MgSt и не уменьшался с увеличением дозировки MgSt, в отличие от MCC.
Как показано на рисунке 6, значения Фe и Фw зависят от дозировки MgSt в гранулах заданного размера. Были обнаружены лишь незначительные различия в значениях Фe между гранулами (рисунок 6) и порошками (рисунок 5). Трение о стенки несмазанных гранул МКЦ было выше, чем у исходных порошков, а смазка снижала его. Для ДЦПД влияние MgSt на трение о стенки гранул было незначительным.
Рис. 4. Изменение напряжения сдвига стенки при нормальном напряжении для (а) DCPD и (б) MCC с различным количеством MgSt в объеме
Рис. 5. Углы трения МКЦ и ДЦПД в зависимости от количества MgSt.
Рис. 6. Углы трения гранул МКЦ и ДЦПД в зависимости от количества MgSt. Упрощенная модель сухой грануляции была разработана Йохансоном (1965), который делит пространство между двумя вращающимися в противоположных направлениях валками на отдельные зоны: зону скольжения, зону защемления и зону высвобождения. Зона скольжения — это область, где порошок попадает на валки; порошок скользит по поверхности валков, перестраивается в этой зоне и подвергается лишь минимальному давлению валков. Положение, в котором скорость потока порошка равна скорости валков, определяется как граница зоны защемления. В этой зоне порошок протаскивается в минимальный зазор и затем под повышенным давлением уплотняется в чешуйки — уплотнение порошка в основном происходит в этой зоне. После прохождения минимального зазора уплотненные чешуйки попадают в зону высвобождения, где происходит их упругое восстановление.
Максимальное давление и угол захвата гранулятора являются двумя ключевыми параметрами, определяющими его производительность. Типичное распределение давления, измеренное в ходе текущей работы, показано на рисунке 7: максимальное давление составляет около 100 МПа, а угол захвата — около 8°.
В таблице 2 представлены значения твердой фракции и энергии разрушения хлопьев. Твердая фракция использовалась для сравнения компактности таблеток. Смазывание объёма значительно снижало твердую фракцию и энергию разрушения МКЦ, в то время как смазывание стенок приводило к гораздо меньшему снижению. При одинаковых условиях валкового уплотнения (зазор между валками и скорость вращения валков) твердая фракция хлопьев ДЦПД была ниже, чем хлопьев МКЦ, при этом как смазывание стенок, так и смазывание объёма снижали твердую фракцию хлопьев ДЦПД. Однако хлопья ДЦПД были слишком хрупкими для измерения их энергии разрушения.
В таблице 3 показаны твердая фракция и прочность на разрыв таблеток, изготовленных из порошков и гранул кормового сырья со смазывающими веществами и без них. Твердая фракция каждого порошка и соответствующих ему гранул была приблизительно постоянной, что согласуется с экспериментальной процедурой. Можно заметить, что во время смазки твердая фракция порошков и гранул МКЦ не изменилась; однако твердая фракция гранул была ниже, чем у порошков, что объясняется потерей лещадности. Между тем, прочность на разрыв таблеток значительно снизилась с увеличением дозировки MgSt. Напротив, твердая фракция DCPD не подверглась влиянию смазывающих веществ, и значения для порошков и гранул были сопоставимы; прочность на разрыв немного увеличилась при добавлении MgSt.
Коэффициент трения стенки несмазанного DCPD был приблизительно в 5 раз выше, чем у MCC (см. Рисунок 5), что связано с тем, что прочность на сдвиг на границе раздела органических материалов ниже, чем у неорганических. Граничные смазки обеспечивают слабый интерфейсный слой с коэффициентом трения, обычно равным 0,1 (Bowden и Tabor, 1950) — это обычно достижимое минимальное значение. Это похоже на измеренное значение несмазанного MCC; поэтому граничная смазка неэффективна для снижения трения для MCC. Органические полимеры обычно трудно смазывать на границе раздела, так как они обычно имеют схожую прочность на сдвиг на границе раздела с органическими граничными смазками. Однако коэффициент трения несмазанного DCPD составлял 0,5; таким образом, нанесение MgSt могло бы эффективно снизить его коэффициент трения до наблюдаемого минимума 0,1. Очевидно, что для формирования однородного и стабильного поверхностного слоя требуется минимальная дозировка MgSt.
Коэффициент трения о стенки несмазанной МКЦ увеличился после грануляции, тогда как коэффициент трения о стенки ДЦПД уменьшился (см. Рисунок 6). Это может быть связано с увеличением размера частиц и изменением морфологии поверхности. Для гранул, полученных из порошков с объемной смазкой, граничная смазка была эффективна только для МКЦ. Трение о стенки гранул ДЦПД практически не изменилось после добавления MgSt, что может быть обусловлено как минимум двумя причинами. Во-первых, во время сортировки часть частиц ДЦПД (с небольшим размером частиц 8 мкм) была потеряна; из-за их большого отношения площади поверхности к объему это привело к непропорционально большой потере адсорбированного MgSt. Во-вторых, даже если поверхность частиц ДЦПД изначально была хорошо смазана, фрагментация этих относительно хрупких частиц обнажила бы несмазанные внутренние поверхности (De Boer et al., 1978).
Эффективные углы внутреннего трения двух несмазанных порошков были практически одинаковыми, несмотря на значительные различия в их свойствах трения о стенки (см. рисунок 5). Однако другие факторы, такие как форма частиц и распределение частиц по размерам, могут быть важны для объяснения этого наблюдения. При смазке объёма DCPD, Фe не уменьшалась. Это указывает на то, что фрагментация частиц, вызванная сдвигом, обнажает свежие, несмазанные поверхности, что согласуется с хрупкой природой DCPD. Очевидно, что этот механизм не применим к MCC. Смазка стенок привела к небольшому снижению коэффициента трения о стенки, что неизбежно объясняет относительно большое снижение Фe — наблюдается значительный эффект усиления от отдельных частиц к объёму.
В случае данных сдвиговой ячейки невозможно напрямую сравнивать абсолютные значения максимального давления и угла захвата, основываясь исключительно на относительных фрикционных свойствах. Необходимо учитывать другие факторы, в частности, сжимаемость. Дальнейшие исследования будут направлены на проверку точности теоретических моделей (например, Йохансон, 1965) для прогнозирования максимального давления валков и угла захвата на основе свойств подаваемых порошков. Однако измерения трения о стенки и внутреннего трения могут дать некоторые качественные объяснения изменений, вызванных смазкой.
В случае MCC смазывание роликов не влияло ни на угол захвата (рис. 10), ни на максимальное давление роликов (рис. 9), что согласуется с нечувствительностью трения к смазке стенок. Однако при объемной смазке оба параметра снижались с увеличением дозировки MgSt, что отражается в снижении плотности и прочности чешуек. Как упоминалось ранее, граничная смазка MCC затруднена. Тем не менее, объемная смазка снижает внутреннее трение и улучшает общую текучесть порошка, тем самым уменьшая угол захвата и максимальное давление.
В случае DCPD, в отличие от MCC, смазывание роликов приводило к уменьшению угла захвата (рис. 10), максимального давления (рис. 9) и плотности хлопьев. Поскольку значения угла захвата и максимального давления были аналогичны значениям для DCPD с критической объёмной смазкой, правдоподобным объяснением является более высокая чувствительность трения на стенке к граничной смазке. То есть объёмная смазка снова обеспечивает внутренний источник смазки.
Характеризуемая параметром Nc, скорость разделения хлопьев, по-видимому, напрямую связана с энергией разрушения, что является вполне ожидаемой зависимостью. Для МКЦ, по-видимому, существует тесная корреляция между плотностью хлопьев и энергией разрушения (см. Таблицу 2), что также согласуется с ожидаемым поведением. Недостаточно данных для описания вторичных эффектов MgSt, который может либо снижать прочность, действуя как слабый слой между частицами, либо действовать как связующее вещество. Почти наверняка низкая прочность хлопьев ДЦПД обусловлена упругой деформацией, накопленной в зоне высвобождения, которая препятствует образованию связей между частицами. Поскольку органические полимеры проявляют упругопластическую деформацию, такая деформация значительно меньше для МКЦ. По сравнению с хлопьями, образованными из МКЦ, меньшее упругое восстановление и угол защемления хлопьев ДЦПД могут быть фактором, способствующим меньшей плотности хлопьев ДЦПД.
Прочность таблеток DCPD оказалась значительно ниже, чем у таблеток MCC (см. Таблицу 3 и Рисунок 13), что аналогично данным о прочности чешуек, полученным по энергии разрушения в Таблице 2. Относительная величина накопленной упругой деформации может снова быть основным контролирующим фактором. Нечувствительность прочности таблеток DCPD к смазке (см. Таблицу 3, Рисунок 12 и 13a) может быть обусловлена фрагментационными свойствами частиц порошка DCPD, которые обнажают свежие поверхности и, таким образом, подавляют потенциальный связывающий эффект MgSt. Объемная смазка привела к снижению прочности таблеток MCC (см. Таблицу 3, Рисунок 12 и 13b), что указывает на то, что MgSt действует как слабый пограничный слой между частицами (Zuurman et al., 1999), тем самым снижая прочность связи (Таблица 4). Следовательно, влияние смазки на таблетки DCPD и таблетки MCC согласуется с тенденциями, наблюдаемыми для чешуек, как показано в Таблице 2.
В дальнейшем исследования будут сосредоточены на сравнительных исследованиях бинарных смесей для разработки более практичных рецептур. Однако с точки зрения практического применения некоторые общие тенденции в текущей работе могут быть заслуживающими внимания. Во-первых, для МКЦ (основного компонента рецептуры) при заданных условиях прессования добавление лубриканта уменьшает угол зазора и максимальное давление валков, что приводит к снижению прочности чешуек и повышению эффективности гранулирования, но уменьшению размера частиц. Во-вторых, прочность таблеток может служить полезным показателем для оценки прочности чешуек, а также отражать эффективность гранулирования. Например, этот метод может быть применен для изучения влияния лубрикантов.
Изучение свойств порошков, процессов прессования, а также свойств хлопьев, гранул заданного размера и таблеток помогает понять влияние граничных смазочных материалов на составы. В целом, возможна последовательная, но качественная интерпретация данных, дающая представление о механизмах процесса и практические выводы. Наконец, применение объемной смазки предотвращает адгезию во время прессования, но приводит к снижению прочности и содержания твердой фракции таблеток МКЦ. Однако эти негативные эффекты не наблюдались в случае ДЦПД. Смазка стенок обоих порошков минимизировала снижение прочности на разрыв конечного продукта.
Тишина. Перевод. Обзор фармацевтической отрасли. 14 апреля 2022 г., 06:00
